Monoklonální protilátky, biologická léčba a anti-IL-5

Alergické astma je projevem dysbalance v imunitním systému. Jak taková porucha vzniká a jak ji můžeme terapeuticky ovlivnit prof. MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D. ve své přednášce s názvem „Monoklonální protilátky, biologická léčba a anti-IL-5“ na Respiratory Forum 2021. Přinášíme Vám shrnutí jeho prezentace.

Profesor Thon zahájil svou řeč zásadními poznatky o imunitním systému a vzniku autoimunitních chorob. Imunitní systém jako takový je homeostatickým orgánem, vyvažuje vlivy vrozené, tedy genetické, vlivy prostředí, stravy, ale i vnitřní hormonální a neurologické vlivy. Do vnějších vlivů musíme samozřejmě zařadit i mikroorganismy, které s imunitním systémem úzce souvisejí. Všechny tyto faktory ovlivňují děje v rámci imunitního systému, které v případě vychýlení stavu směrem k dysbalanci mohou vést k autoimunitnímu onemocnění. Toto tvrzení podporuje fakt, že od padesátých let, kdy došlo k prudkému snížení výskytu infekčních onemocnění, dochází zároveň k nárůstu incidence autoimunit.

Imunitní systém začíná svou práci na hranicích mezi vnějším a vnitřním prostředím, tedy na barierách, sliznicích a kůži. Zde dochází k setkání buněk s potenciálním nebezpečím. Dendritická buňka, tedy buňka nespecifické imunity, po setkání s antigenem a jeho zpracování, vystaví na svém povrchu jeho fragmentovanou část, kterou svým receptorem rozpozná T-lymfocyt. K úspěšné transmisi informace o antigenním podnětu je nutná kostimulace na úrovni synapsí a další zesílení pomocí buněčných hormonů, tedy cytokinů. Následně aktivovaný T-lymfocyt působí na B-lymfocyty, prekurzory plazmatických buněk, k jejich maturaci a produkci imunoglobulinů různých tříd.

Pokud mluvíme o T-lymfocytech, můžeme je rozdělit na 4 funkční typy podle produkovaných cytokinů. V tématu alergie má nejzásadnější význam Th2 lymfocyt produkující IL-4, IL-5, IL-13 a IL-25 cytokiny, jehož buněčné hormony zároveň blokují vyzrávání Th1 lymfocytů. Dalším zajímavým typem je Th17 produkující IL-17, IL-21 a IL-22, který má místo v patogenezi roztroušené sklerózy anebo například psoriázy. Do mechanismu rozvoje atopie nicméně zasahují i přirozené lymfoidní buňky druhého typu (Innate Lymfoid Cells 2, ILC2) produkující IL-5, náležící do nespecifické imunity.

Zánět vedoucí k rozvoji alergického astmatu může být tedy charakterizován produkcí IL-5, který je aktivátorem eozinofilů. Za fyziologických podmínek je tento obranný mechanismus charakterizovaný aktivací Th2 lymfocyty namířen proti parazitům. Pokud však dojde k dysbalanci, rozvíjí se tato odpověď na běžný antigen a hovoříme o alergii, hypersenzitivitě I. typu. Eozinofily nadále působí v rámci své aktivity na žírné buňky, T-lymfocyty, plazmatické buňky, dochází k prohlubování zánětu, produkci vysokoafinitních protilátek, a dokonce tkáňové remodelaci. Eozinofilní zánět může však být spuštěn i přes buňky nespecifické imunity ILC2, tento nealergický typ zánětu je však opět mediován pomocí IL-5.

Eozinofilní zánět lze tedy terapeuticky dobře ovlivnit pomocí biologické léčby monoklonálními protilátkami na úrovni blokačního nebo neutralizačního efektu funkce  IL-5. Počátky biologické léčby se pojí s rodákem z Československa, oceňovaným v USA, profesorem Jánem T. Vilčekem, který stál u zrodu infliximabu, anti-TNFα monoklonální protilátky, léku na revmatoidní artritidu. Monoklonální protilátky využívané v biologické léčbě byly původně plně myší, takové mají koncovku -omab. Ke snížení imunogenicity protilátek je však vhodné podávat monoklonální protilátky, co nejvíce podobné lidským, či přímo lidské. Chimerické protilátky mají koncovku -ximab, humanizované -zumab a plně lidské -umab.

V případě anti-IL-5 terapie máme na výběr ze tří preparátů, protilátky s cytotoxickým efektem a protilátky s neutralizačním efektem.  Benralizumab je mířen proti receptoru pro IL-5 a jeho efekt je cytotoxický. Mepolizumab je IgG1 protilátka s neutralizačním efektem IL-5. Reslizumab je také cílen přímo na neutralizaci IL-5, nicméně jeho IgG4 molekula se svým Fc fragmentem neaktivuje komplement a nevytváří arteficiální zánět na rozdíl od IgG1. Prof. Thon také zmínil, že závisí na kinetice podání jednotlivých monoklonálních protilátek. Reslizumab je podáván intravenózně k dosažení účinné plazmatické koncentrace, ostatní přípravky jsou určeny k subkutánnímu podání.

V závěru své přednášky profesor Thon zdůraznil důležitost dosažení dostatečné koncentrace anti-IL-5 monoklonální protilátky v dýchacích cestách, jakožto nezbytnou strategií v léčbě těžkého eozinofilního astmatu  a regulace imunitní dysbalance.

60
5759