Současné možnosti léčby karcinomu plic

Součástí letošních XXV. hradeckých pneumologických dnů, které se konaly virtuálně od 29. do 30 dubna 2021, byl i odborný blok s názvem Trocha onkologie nikoho nezabije. V jeho průběhu přednášející zmapovali možnosti, v nichž se pohybuje současná moderní léčba karcinomu plic v České republice.

Karcinom plic představuje stále velmi závažné onemocnění s úmrtností pohybující se na prvních místech v žebříčku. Ročně je u nás diagnostikováno kolem 6 000 pacientů. Data z registru LUCAS k prosinci 2020 ukazují, že většina pacientů je stále zachycena až v pokročilém stavu, tedy ve III. a IV. stadiu onemocnění.

Na aktuální možnosti systémové léčby karcinomu plic se zaměřil MUDr. Michal Hrnčiarik z Plicní kliniky FN Hradec Králové. Jak připomněl, současná systémová léčba je založena na multimodálním přístupu, což znamená, že se již nepoužívá buď pouze cílená léčba, nebo pouze chemoterapie či imunoterapie.

„Důležité je snažit se o dobrou diagnostiku, abychom přesně věděli, o jaký typ nádoru se jedná. Z dat registru LUCAS víme, že narůstá podíl neskvamózních karcinomů a adenokarcinomů, malobuněčný karcinom zůstává i nadále minoritní (do 20 %),“ říká MUDr. Hrnčiarik s tím, že v praxi se nyní využívá testování molekulárních prediktivních markerů, a to jak PD-L1 (membránový protein programované buněčné smrti) v souvislosti s indikací imunoterapie, tak vyšetřování základní i rozšířené palety prediktivních molekulárně patologických markerů potřebných pro cílenou léčbu.

Prediktivní markery na cestě k personalizované léčbě

Součástí vyšetření mnoha různých nádorů je dnes vedle dosud užívaného typu nádoru, jeho stupně a stadia TNM i stanovení řady dalších parametrů (morfologických, imunohistochemických i molekulárně genetických), které slouží jako prognostické a zejména prediktivní markery důležité pro další léčbu.

V nižších stadiích onemocnění převažuje snaha směrovat převážnou část pacientů k chirurgickému výkonu, případně k adjuvantní terapii. Studie přinášejí využití dalších možností, např. pemetrexedu, a novinkou do budoucna, jak ukazuje studie ADAURA, bude v adjuvanci i u EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) pozitivních pacientů možnost využití cílené léčby osimertinibem.

„I ve třetím stadiu onemocnění je snahou, pokud je to možné, indikovat pacienty k operativní léčbě. U těch, kde možnost operativy není, bychom měli po chemoterapii zvážit využití imunoterapie, konkrétně durvalumabem, jehož účinnost byla potvrzena studií fáze III PACIFIC. Bohužel úhrada je zde zatím pouze pro konkomitantní chemoradioterapii. Ve stadiu IV je potřeba, aby byl pacient dobře diagnostikován a otestován, abychom znali případný pozitivní prediktor a míru PD-L1 pro případné plánování imunoterapie,“ popisuje MUDr. Hrnčiarik.

K dlouhodobě používaným prediktivním markerům patří zejména EGFR a ALK. Pokud jde o receptory EGF, nejnovějším lékem, s nímž již máme zkušenosti i v ČR, je osimertinib, jenž je oproti inhibitorům první a druhé generace účinný rovněž u pacientů s mutací typu T790M, která je nejčastější příčinou selhání terapie předchozími tyrozinkinázovými inhibitory. Je používán ve 2. linii léčby a snahou je docílit jeho úhrady i pro 1. linii léčby, čemuž napomáhají data ze studie FLAURA. Pokud jde o inhibitory ALK, metodou 1. volby je v současnosti alectinib (studie ALEX) a úhrada byla 1. 5. 2021 schválena i v případě brigatinibu (studie ALTA-1L), který by měl být druhou alternativou v 1. linii léčby pro pacienty ALK pozitivní. Výhodou obou léků je podle MUDr. Hrnčiarika vedle prodloužené doby přežití i efektivita léčby u pacientů s mozkovými metastázami. Při selhání obou těchto přípravků je v současnosti v ČR dostupný erlotinib (zatím pouze prostřednictvím paragrafu 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění). K dalším možnostem léčby patří u translokace ROS1 krizotinib a entrectinib. „Na vyžádání lékaře je možno testovat i další, např. mutaci BRAF (V600E), pro niž máme kombinaci dabrafenib a trametinib. Další novinkou je testování neurotrofní receptorové tyrozinkinázy s využitím např. larotrectinibu nebo entrectinibu,“ doplnil nové možnosti léčby MUDr. Hrnčiarik s tím, že v rámci studií jsou nyní testovány také např.:

  • mutace MET (delece exonu 14): tepotinib, capmatinib,
  • mutace RET: selpercatinib, pralsetinib,
  • mutace KRAS (p.G12C): sotorasib,
  • mutace HER2: trastuzumab.

Tyto léky tedy lze do budoucna očekávat jako standardní léčbu, byť u malé části pacientů, protože pozitivita těchto mutací je většinou do jednoho procenta nemocných s karcinomem plic.

Postavení imunoterapie

Imunoterapie se stala standardem 1. linie léčby u pacientů s nepotvrzenou řídící mutací. Důležitým cut-off v ČR je míra exprese (PD-L1 ≥ 50 %), kde je dostupná terapie pombrolizumabem. Nyní lze i u pacientů s neskvamózním nádorem podávat kombinační terapii. Pohledy na to, zda je pro pacienty v 1. linii léčby vhodnější kombinační léčba, nebo monoterapie imunoterapií, se liší. Důležitým faktorem je míra exprese PD-L1, kdy pacienti s vysokou expresí mají výbornou odpověď na monoterapii, naopak u pacientů s expresí kolem 50 procent nebo v případě rozsáhlého velmi agresivního tumoru se lékaři přiklánějí k využití kombinační léčby.

Pokud jde o imunochemoterapii (PD-L1 ˂ 50 %), která je nyní dostupná pro skvamózní i neskvamózní typ nádoru, novinkou je (studie IMpower150) přidání bevacizumabu ke standardní chemo-imuno kombinaci a nová je i kombinace dvou imuno přípravků: nivolumabu a ipilimumabu. „U obou studií je důležité, že se prokázala účinnost nezávisle na expresi PD-L1, tedy i u negativních PD-L1 pacientů. Dobrou odpověď na léčbu ukázala studie IMpower150 i u pacientů s EGFR nebo ALK pozitivitou nebo s metastatickým postižením jater. Lze tedy očekávat, že portfolio kombinované léčby v 1. linii se rozšíří, např. právě o kombinaci s bevacizumabem nebo o kombinaci chemoterapie (dva cykly) následované dvojkombinací nivolumabu s ipilimumabem,“ doplnil MUDr. Hrnčiarik.

Pro léčbu malobuněčného karcinomu zůstává základem klasická terapie etoposidem a cisplatinou. Paragraf 16 nově umožňuje užití imunoterapie u extenzivního onemocnění. Jedná se např. o durvalumab (studie CASPIAN), který signifikantně prodlužuje dobu přežití.

Možnosti chirurgické léčby karcinomu plic

S přehledem současných chirurgických možností léčby karcinomu plic vystoupil prim. MUDr. Ivo Hanke, Ph.D., z Kardiologické kliniky LF UK v Hradci Králové a FN Hradec Králové. Jak uvedl, oproti farmakologii a radioterapii se v této kategorii léčby tolik novinek neobjevuje.

K primárním cílům chirurgické léčby stále patří onkologická radikalita, ale i co možná nejmenší zátěž pro pacienta. Snahou je také co nejdéle oddálit navazující léčbu a chirurg se stále častěji stává tím, kdo díky provedenému zákroku umožňuje další léčbu.

Pokud se jedná o onkologickou radikalitu, pro niž je typická standardizace operací, základním postulátem je anatomická resekce s odstraněním spádových uzlin s cílem dosáhnout R0 resekce, tedy aby na konci operace nebyla žádná reziduální nemoc. Standardizace operace se odvíjí od velikosti nádoru, přítomnosti uzlinových metastáz, věku, funkční zdatnosti pacienta a jeho komorbidit. „Zvláště v posledních letech operujeme velmi složité pacienty, kteří mají kromě řady nemocí i stav po transplantaci. Navolit jim správnou léčbu je vždy určitým problémem, který vyžaduje multioborové řešení. Čím dál více si také dáváme záležet na adekvátní přípravě pacienta,“ vysvětlil MUDr. Hanke. Jak doplnil, podle velikosti nádorů se jedná o segmentektomii, lobektomii, pneumonektomii (dnes velmi výjimečná) nebo o častěji používanou rukávovou resekci, jejíž snahou je zachovat plicní parenchym.

Chirurg se uplatňuje ve stadiích I až IIIa, přičemž v I. a II. stadiu je metodou volby používat videoasistované torakoskopické operace. U větších nádorů se provádějí klasické nebo rozšířené výkony klasickou cestou. „Stále častěji provádíme „salvage surgery“, kdy chirurg má umožnit protinádorovou léčbu. K té přistupujeme, pokud se nádor prezentuje rozsáhlou nekrózou, jde-li o nádor s kavitami osídlenými vláknitými plísněmi nebo pokud za tumorem dojde k tvorbě retenční pneumonie, která by znemožnila jakoukoli další protinádorovou péči,“ vysvětlil primář Hanke.

Důležitý pro vývoj chirurgie je i vývoj v oblasti anestezie. V minulosti běžná dvouluminová intubace separované ventilace s epidurálním katétrem je dodnes běžná zejména na pracovištích s nízkým počtem operací. Tam, kde operují častěji, dnes již převažuje neintubační anestezie, z níž pacienti velmi profitují (tato anestezie je možná jen u pacientů s BMI do 28 kg/m2).

V posledních letech se zdokonalují také používané nástroje, využívá se principu ERAS (Enhanced Recovery After Surgery, zrychlené zotavení po chirurgických výkonech) a zvýšený důraz se klade na prehabilitaci a adekvátní výživu pacienta před operací. Fyziologická operační technika, minimalizace krevních ztrát a perioperační intenzivní péče umožňují operovat i velmi složité a nemocné pacienty. „Pokrok v technice spočívá především v tom, že se z velkých řezů přistoupilo k několika endoskopickým vstupům, které se dnes přesouvají do jednoho uniportálního přístupu s využitím i 3D vizualizace,“ uvedl primář Hanke s tím, že k budoucím trendům robotické hrudní chirurgie patří právě jediný vstup, který by ale neměl být v hrudní stěně.

60
5759